PLASMINÓGENO:
El plasminógeno o profibrinolisina es una glicoproteína sintetizada por el hígado, presente en el plasma sanguíneo y la mayor parte del fluido extracelular como el precursor inactivo de una enzima proteasa llamada plasmina.
El plasminógeno es el componente central del sistema fibrinolítico del organismo, es decir, en la disolución de coágulos sanguíneos de craneados y otros organismos eucariotas.
Niveles:
En humanos, la concentración de plasminógeno es entre 1.5 to 2 µmol/l.
Introducción:
Las interacciones entre las células son parte fundamental de las entidades multicelulares, esto, con el fin de mantener el equilibrio y el buen funcionamiento del organismo.
Estas interacciones implican a una gran cantidad de moléculas que tienen diferentes funciones de acuerdo al tipo de tejido que conforman y a su ubicación dentro de la célula.
Un tejido está conformado principalmente por células pero también por la matriz extracelular (MEC) que sirve de soporte para las células y además le da la conformación
al tejido.
La MEC está constituida por una gran variedad de moléculas como son:
a) las colágenas, que son proteínas fibrilares,
b) los proteoglicanos, que son macromoléculas con un componente proteico y que además están unidas a disacáridos sulfatados,
c) las proteínas elásticas, como la elastina que proporciona cierta elasticidad y flexibilidad a la MEC.
d) las estructuras glicoproteicas, como son la fibronectina y laminina entre otras.
Todos los componentes anteriores pueden unirse entre si para formar una red que le da conformación a la MEC.
También existen otras moléculas que pueden pasar a través de la MEC, sin embargo, éstas no se consideran parte de la misma, por ejemplo, algunos factores de crecimiento o proteínas encargadas de remodelación.
Se describen algunos de los mecanismos para la regulación de la remodelación de la matriz extracelular poniendo un énfasis especial en el sistema de activación plaminógeno/ plasmina, así como también en su mecanismo de regulación, en el cual participa el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1).
La proteína PAI-1 es importante ya que inhibe la degradación de la MEC mediada
por plasmina, además de estar involucrada en un gran número de patologías como son diabetes tipo 2, trombo-embolia, hiperinsulinemia, hipertensión, hipertriglicerinemia, obesidad, fibrosis epitelial y cáncer.
Evolución
Se especula que el plasminógeno proviene de ancestros moleculares enzimáticos del tipo serín proteasas como la tripsina.
Es la similitud de los componentes que conforman el sitio activo proteasa tanto de la tripsina como del plasminógeno que se usa como evidencia del probable ancestro molecular común.
La estructura actual que le da a la porción plasmina del plasminógeno su función especializada viene de la adición de exones que codifican a dominios específicamente fibrinolíticos.
Bioquímica
El plasminógeno humano es una glicoproteína de una sola cadena que contiene 791 aminoácidos cuyo componente en carbohidratos es de aproximadamente 2% y una masa molecular de unos 93.000 daltons.
Tiene seis dominios estructurales, cada uno con propiedades diferentes.
El dominio con actividad proteasa tienen un sitio activo muy similar a la de otras serin-proteasas, es decir, con los aminoácidos His603, Asp646 y Ser741.
La mutación del aminoácido alanina en la posición 601 (Ala601)—cuando es sustituido por una Thr601—causa un riesgo aumentado de trombosis, por lo que se piensa que es un aminoácido esencial en la función del plasminógeno.
El estabilizar el extremo N-terminal del plasminógeno, con iones de cloro (Cl-) por ejemplo, hace que el plasminógeno sea difícil de activar, de modo que se postula que el aminoácido ácido glutámico—o en algunos plasminógenos no-humanos el aminoácido lisina—juegue un papel importante en los cambios conformacionales de la molécula en el momento de su activación sobre la superficie de la fibrina.
Genetica:
Krimble número 4 de la molécula de plasminógeno que contiene 88 monómeros.
El gen que codifica al plasminógeno se encuentra en el cromosoma 6, contiene 19 exones y en unos 52,5 kb de ADN.
Kringles
El gen transcribe a una cadena que incluye 5 dominios conformadas en forma de asas internas llamadas kringle (del pastel danés de igual nombre, que se parece a una rosquilla).
Estos dominios son ricos en el aminoácido cisteína, cada asa dispuesta de ese modo por 3 enlaces disulfuro.
Los kringles son motivos estructuralmente independientes una de las otras y se encuentran comúnmente en proteínas fibrinolíticas así como los de la coagulación, tales como el factor XII, la uroquinasa y la protrombina.
Activación:
El plasminógeno es una molécula enzimáticamente inactiva y circula por el cuerpo de esa manera hasta que es activado por activadores que rompen al plasminógeno convirtiéndolo en plasmina, cuyo blanco principal es la fibrina.
La activación del plasminógeno ocurre por lo general sobre la superficie de la fibrina, en sitios de unión específicos para la molécula, por medio de la ruptura de un enlace peptídico entre los aminoácidos Arg560 y val561.
La activación del plasminógeno es mediada principalmente por las enzimas uroquinasa y el activador tisular del plasminógeno, así como otras enzimas como el activador dependiente del factor XII y el activador endotelial del plasminógeno.
La estreptoquinasa, un polipéptido extraído de la bacteria Streptococcus pyogenes, es un potente activador del plasminógeno, por lo que se usa en farmacología como un agente trombolítico administrado por vía intravenosa en las terapias del infarto de miocardio.
Otros activadores indirectos conocidos del plasminógeno que aún no se han comercializado son la saliva del murciélago y una molécula llamada stafiloquinasa producida por los estafilococos.
Patologías:
Una disminución en la concentración de plasminógeno predispone al individuo a trombosis por una incapacidad de romper o disolver los coágulos sanguíneos.
La deficiencia de plasminógeno es una enfermedad poco frecuente que existe de forma hereditaria y adquirida.
La forma adquirida más frecuente es la coagulación intravascular diseminada.
En odontología, la inflamación del alveolo dentario se conoce como alveolitis seca y se asocia a la extracción dental en mujeres usando algún anticonceptivo oral.
Se piensa que los estrógenos contenidos en estos medicamentos aumentan la concentración del plasminógeno y de la actividad fibrinolítica en general.
Una elevada concentración de la lipoproteína (a) está asociado a un riesgo mayor de aterosclerosis y cardiopatía isquémica debido a que es estructuralmente similar al plasminógeno, de modo que compiten por los sitios activos en la fibrina, inhibiendo así al plasminógeno y su subsecuente activación a plasmina, aumentando el establecimiento de trombosis y favoreciendo la aterosclerosis.
Resumen:
Las interacciones de las células con su entorno son fundamentales para el buen funcionamiento e integridad de los tejidos, ya que éstos no solo están conformados por células sino que además contienen una red de componentes proteicos denominada matriz extracelular (MEC).
La MEC es una estructura dinámica que está en constante remodelación (síntesis de nuevos componentes y degradación).
Esta remodelación depende de varios mecanismos, como el sistema de activación plasminógeno / plasmina, el cual participa en la degradación de algunos componentes de la MEC, como la fibrina y algunas colágenas.
Un componente importante de este sistema es la proteína PAI-1, encargada de regular dicho sistema, inhibiendo a la plasmina y, consecuentemente, evitando la degradación de la MEC.
Algunas interacciones en la regulación de este sistema se asocian a diversos procesos patológicos como fibrosis, trombosis y aterosclerosis, entre otras. Además, se ha encontrado que proteínas como PAI-1 y uPA participan en diferentes tipos de cáncer.
PAI-1 es una proteína muy versátil, ya que además de inhibir la degradación de la MEC, interviene en otros procesos como angiogénesis y migración celular.
Aquí se revisan las implicaciones de PAI-1 en diferentes patologías, así como los aspectos que influyen para que esta proteína participe en ellos; así mismo se revisa la manera en que PAI-1 interactúa con varias vías de señalización como las MAPK, FAK, JAK-STAT, entre otras, y sus posibles repercusiones.
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