Estrógenos
Los estrógenos y los progestágenos son hormonas endógenas que producen gran variedad de efectos fisiológicos.
En el caso de las mujeres, dichos efectos comprenden acciones vinculadas con el desarrollo, efectos neuroendocrinos involucrados en el control de la ovulación, preparación cíclica de las vías de reproducción para la fecundación e implantación, y los principales efectos sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos.
Se conocen muy bien los datos básicos de la biosíntesis, biotransformación y eliminación de esos compuestos, así como también lo es su sistema de receptores nucleares.
Este conocimiento proporciona una base conceptual firme para entender las actividades fisiológicas y farmacológicas de esos dos tipos de hormonas.
El uso terapéutico de estrógenos y progestágenos se halla extremadamente difundido, y sus efectos farmacológicos son un fiel reflejo de sus acciones fisiológicas.
Las aplicaciones más frecuentes de esos compuestos son la hormonoterapia de restitución en posmenopáusicas y la anticoncepción, aunque los medicamentos y las dosificaciones específicos que se utilizan en esas dos situaciones son diametralmente diferentes.
Aun cuando los anticonceptivos orales se utilizan de manera primaria para prevenir el embarazo, también generan importantes beneficios para la salud, más allá de la anticoncepción.
Existen en el mercado compuestos naturales y sintéticos para administración por vías oral y parenteral.
El 17β estradiol o también estradiol.
El estrógeno natural más potente en seres humanos es el 17 b-estradiol, seguido por la estrona y el estriol.
Cada una de esas moléculas es un esteroide de 18 carbonos, que contiene un anillo fenólico A (un anillo aromático con un grupo hidroxilo en el carbono 3), y un grupo b-hidroxilo o cetona en la posición 17 del anillo D.
El anillo fenólico A es la principal característica estructural, de la cual depende la unión selectiva y de alta afinidad a receptores de estrógenos (Jordan y col., 1985; Duax y col., 1988).
El 17 B estradiol es una hormona sexual, predominante en mujeres.
También está presente en los varones, y en un nivel superior porque está siendo producido constantemente.
En las mujeres es sólo el 3 de los 30 días del ciclo.
Representa el principal estrógeno en los humanos.
El estradiol no sólo tiene un impacto crítico sobre el funcionamiento sexual y reproductiva, sino que afecta también a otros órganos, incluidos los huesos.
El Estradiol, al igual que otros esteroides, se deriva a partir del colesterol.
Después de ruptura de las cadenas laterales y la utilización de la delta-5 camino o la vía delta-4, la androstenediona es el intermediario clave.
Una fracción de la androstenediona se convierte a la testosterona, que a su vez se somete a la conversión de estradiol por una enzima llamada aromatasa.
En una vía alternativa, la androstenediona es "aromatizadas" a estrona, que posteriormente se convierte en estradiol.
Uno de los primeros estrógenos no esteroides que se sintetizaron fue el dietilestilbestrol o DES, que es similar desde el punto de vista estructural al estradiol cuando se observa en la conformación trans.
El dietilestilbestrol es tan potente como el estradiol en casi todas las valoraciones, pero es activo por vía oral y tiene vida media más prolongada en el organismo.
El dietilestilbestrol ya no se usa de manera difundida, pero tiene importancia histórica porque su introducción como un estrógeno económico, abundante y activo por vía oral, en una época en que los productos naturales eran escasos, fue una piedra angular en el perfeccionamiento del tratamiento endocrino eficaz (Dodds y col., 1938).
Producción Durante los años reproductivos, la mayoría de estradiol en las mujeres es producida por las células de la granulosa de los ovarios por la aromatización de la androstenediona (producido en la células de la teca folliculi) a estrona, seguida de la conversión de estrona a estradiol por 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Cantidades más pequeñas de estradiol también son producidas por la corteza suprarrenal, y (en hombres), por los testículos.
El estradiol es producido no sólo en las gónadas:
En ambos sexos, las hormonas precursoras, que se concreta la testosterona, son convertidos por aromatización a estradiol.
En particular, las células de grasa se activa para convertir los precursores de estradiol, y seguirá haciéndolo incluso después de la menopausia.
Estradiol también se produce en el cerebro y en las paredes arteriales.
Mecanismo de acción
Estradiol entra en las células libremente e interactúa con un receptor de la célula diana citoplasmática.
Después de que el receptor de estrógeno se ha unido su ligando, el estradiol puede entrar en el núcleo de la célula diana, y regulan la transcripción de genes, lo que conduce a la formación de ARN mensajero.
La interacción del mRNA con los ribosomas para producir proteínas específicas que expresan el efecto del estradiol sobre la célula diana.
El estradiol se une así a los dos receptores de estrógeno, ERα y ERβ, a diferencia de algunos otros estrógenos, en especial los medicamentos que actúan preferentemente en uno de estos receptores.
Estos medicamentos se llaman moduladores selectivos del receptor de estrógeno, o SERM.
El estradiol es el más potente de estrógeno que ocurren naturalmente. Recientemente se ha especulado sobre la membrana de receptores de estrógeno ERX.
Medida
La medida en suero de estradiol en las mujeres refleja principalmente la actividad de los ovarios.
Como tales, son útiles en la detección de línea de base de estrógenos en las mujeres con amenorrea o la disfunción menstrual y para detectar el estado de hypoestrogenicity y la menopausia.
Además, el seguimiento de estrógeno durante la terapia de fertilidad evalúa el crecimiento folicular y es útil en el seguimiento del tratamiento de tumores estrógeno-producir demostrarán niveles persistentemente elevados de estrógenos estradiol y otras.
En la pubertad precoz, los niveles de estradiol aumentan.
En el ciclo menstrual normal, los niveles de estradiol medida típicamente <50>
Al final de la fase lútea, los niveles de estradiol baja a sus niveles menstruales menos que haya un embarazo.
Durante el embarazo, los niveles de estrógeno, incluyendo el estradiol, un aumento constante hacia el largo plazo.
El origen de estos estrógenos es la placenta, que aromatiza prohormonas produce en la glándula suprarrenal fetal.
Funciones del estradiol
Los estrógenos actúan sobre el desarrollo, mantenimiento y funciones de los órganos reproductores femeninos, los ciclos de actividad sexual y las características sexuales secundarias femeninas pero además, tienen efectos metabólicos generales en todo el cuerpo tales como el aumento de la lipogénesis en el tejido adiposo que podría ser un marcador de diferencia en la forma corporal y distribución de grasas en las mujeres.
Los estrógenos aumentan la síntesis de un conjunto de proteínas a través del hígado, entre las que se encuentran la transferrina, ceruloplasmina y las proteínas fijadoras transcortina o globulina enlazante de corticoesteroides (CBG) y globulina fijadora de testosterona y estrógeno (TBG).
Asimismo, tienen un efecto sobre el sistema cardiovascular y sobre el mecanismo de coagulación de la sangre, favoreciendo una disminución en el tiempo de coagulación y un aumento en el número de plaquetas.
A los estrógenos, a la progesterona y gonadotropinas hipofisiarias se deben los ciclos menstruales de la mujer.
Los estrógenos tienen acciones promotoras del crecimiento sobre las células del útero, vagina, glándula mamaria y sobre los folículos de Graaf del ovario, favoreciendo en el útero y glándula mamaria la síntesis de receptores de progesterona que son necesarios para que éstos tejidos respondan a la misma.
Esta actividad necesaria para la acción de la progesterona se conoce como cebado estrogénico.
Por lo tanto, la secuencia del ciclo menstrual está controlada por las hormonas segregadas desde la adenohipófisis y los ovarios.
La interacción entre estas hormonas va a provocar que se influyan unas a otras.
El ciclo menstrual sigue una secuencia que comienza con la secreción de gonadotropinas (sobre todo hormona folículo estimulante), por medio de la adenohipófisis, que van a estimular el desarrollo de los folículos ováricos (conjunto de células epiteliales que se sitúan alrededor del óvulo).
Normalmente cada mujer tiene mensualmente un solo folículo ovárico, que madura y segrega estradiol, éste provocará el desarrollo de la llamada mucosa uterina que se prepara para la implantación del óvulo, si éste es fertilizado por un espermatozoide. Los niveles crecientes de estradiol, van a provocar la liberación desde la adenohipófisis de hormona luteizante, que dispara la ovulación.
En la ovulación el folículo ovárico se rompe y el óvulo queda libre y se transporta hasta las trompas de Falopio para llegar al útero, si en este camino se cruza con un espermatozoide y es fertilizado, se empieza a dividir y se fija en la pared uterina; pero si no es fertilizado, se desprende la mucosa de la pared uterina y así, empieza la menstruación.
La hormona luteizante convertirá el folículo ovárico en el cuerpo lúteo, que segrega estradiol y progesterona.
Efectos metabólicos
Los estrógenos afectan muchos tejidos y tienen muchas acciones metabólicas en seres humanos y animales.
No está claro en todas las circunstancias si los efectos dependen de manera directa de acciones de las hormonas sobre los tejidos en cuestión, o de manera secundaria a efectos en otros sitios.
Sin embargo, en la actualidad está claro que muchos tejidos no reproductores (ej., hueso, endotelio vascular, hígado, sistema nervioso central y corazón) expresan cifras bajas de receptores de estrógenos.
De este modo, es posible que muchas acciones metabólicas de los estrógenos sean un resultado directo de fenómenos mediados por receptor en los órganos afectados.
En tanto los estrógenos producen muchas respuestas metabólicas, sus efectos sobre fenómenos particulares del metabolismo de minerales, lípidos, carbohidratos y proteínas tienen importancia especial para entender sus acciones farmacológicas.
Los estrógenos también pueden tener otros efectos sistémicos sobre el metabolismo de minerales, que contribuyen a la conservación de un balance positivo de calcio.
Los estrógenos influyen sobre el crecimiento de huesos y cierre epifisario en niñas de corta edad y conservan la masa ósea en postmenopáusicas.
Los estrógenos tienen muchas acciones sobre el metabolismo de lípidos.
En general, los estrógenos aumentan un poco las concentraciones séricas de triglicéridos y reducen escasamente las del colesterol total. No obstante, se cree que las acciones de mayor importancia son un incremento de las cifras de lipoproteína de alta densidad (HDL), y disminución de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Esta proporción beneficiosa entre lipoproteínas de alta y de baja densidad es un efecto secundario atractivo del tratamiento con estrógenos en posmenopáusicas.
La presencia de receptores de estrógenos en hígado sugiere que los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre el metabolismo de las lipoproteínas se deben en parte a acciones hepáticas directas.
Con todo, es imposible excluir otros sitios de acción.
Además de esos efectos sobre los lípidos plasmáticos, los estrógenos alteran la composición de la bilis al incrementar la secreción de colesterol y disminuir la secreción de ácidos biliares.
Esto conduce a incremento de la saturación de bilis con colesterol, y parece ser la base para el aumento de la formación de cálculos biliares en algunas mujeres que reciben estrógenos.
Los estrógenos solos parecen disminuir un poco las concentraciones de glucosa e insulina en ayuno (Barrett, Connor y Laakso, 1990), pero esto no parece tener acciones importantes sobre el metabolismo de carbohidratos.
Los estrógenos tienen acciones sobre muchas proteínas plasmáticas, en particular, en aquellas que participan en la unión a hormonas y las cascadas de coagulación.
En general, los estrógenos tienden a incrementar las cifras plasmáticas de globulina de unión a cortisol (CBG o transcortina), globulina de unión a tiroxina (TBG), y globulina de unión a esteroides sexuales (SSBG), que se unen tanto a andrógenos como a estrógenos. Se han efectuado muchos estudios bioquímicos y epidemiológicos acerca de los efectos de los estrógenos solos o en combinación con progestágenos sobre factores comprendidos en la coagulación.
Metabolismo en el plasma
El estradiol es en gran parte unida a la globulina fijadora de hormonas sexuales, también a la albúmina.
Sólo una fracción de 2,21% (+ / - 0,04%) es libre y biológicamente activos, el porcentaje se mantiene constante durante todo el ciclo menstrual.
Desactivación incluye la conversión a estrógenos menos activos, como la estrona y estriol.
El estriol es el metabolito urinario principal.
El estradiol es conjugado en el hígado por la formación de sulfato y glucurónido y, como tal, se excreta por vía renal.
Algunos de los conjugados solubles en agua son excretados a través de la vía biliar, y en parte reabsorbida después de la hidrólisis en el tracto intestinal.
Esta circulación enterohepática contribuye a mantener los niveles de estradiol.
Mecanismo de acción
Se cree que los estrógenos, al igual que otras hormonas esteroides, actúan principalmente por medio de regulación de la expresión de genes.
Los receptores de estrógenos se encuentran en las vías reproductoras femeninas, mamas, la hipófisis, el hipotálamo, hueso, hígado y otros órganos, así como en diversos tejidos en varones.
El receptor interactúa con secuencias de nucleótido específicas denominadas elementos de reacción a estrógenos (ERE) presentes en genes precondicionados, y esta interacción incrementa, o en algunas situaciones disminuye, la transcripción de genes regulados por hormonas.
Además de los elementos de reacción a estrógenos, muchos genes con capacidad de respuesta a estrógenos contienen elementos que median las acciones de otros factores reguladores.
Esto puede proporcionar un mecanismo mediante el cual las señales provenientes de estrógenos y otros compuestos convergen en sitios genómicos comunes para integrar respuestas celulares a múltiples estímulos.
Alteraciones o trastornos relacionados con el estradiol
La presencia de alteraciones en la función ovárica da lugar a diversos trastornos o síndromes clasificados según sea por defecto, desencadenando un cuadro de infantilismo en el sistema genital como ocurre en el conocido Síndrome de Turner, Síndrome de Stein-Leventhal, o bien por exceso originando casos de hipergonadismo femenino que viene caracterizado por un adelanto de la pubertad.
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Laboratorio de Análisis Clínicos en Huelva
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